LNP 位于长的内体小管（绿色）上，与垂直分散的 mRNA 信号（青色）一起，可能代表 mRNA（紫色）逃逸的一个实例。学分：Marino Zerial / MPI-CBG
研究人员已经发现了 mRNA 在何处以及如何到达细胞以修改或传递遗传信息，这是开发新疗法的关键过程。
DNA（脱氧核糖核酸）包含生命发育和维持所需的遗传信息。该信息由信使核糖核酸 (mRNA) 传递以制造蛋白质。基于 mRNA 的疗法有可能解决各种疾病的未满足需求，包括癌症和心血管疾病。mRNA 可以被传递到细胞中以触发靶蛋白的产生、降解或修饰，这是其他方法无法做到的。
这种方式的一个关键挑战是能够将 mRNA 递送到细胞内，以便将其翻译成蛋白质。mRNA 可以被装入脂质纳米颗粒 (LNP) 中——脂肪的小气泡——保护 mRNA 并将其穿梭到细胞中。然而，这个过程并不简单，因为 mRNA 必须通过膜才能到达其在细胞内部的作用位点，即细胞质。
MPI-CBG 主任 Marino Zerial 团队的研究人员是用高分辨率显微镜观察细胞中分子（例如 mRNA）进入细胞途径的(de)专(zhuān)家(jiā)。他(tā)们(men)与(yǔ)来(lái)自(zì)阿(ā)斯(sī)利(lì)康(kāng)（AstraZeneca）的(de)科(kē)学(xué)家(jiā)合(hé)作，他们为研究人员提供了脂质纳米颗粒原型，他们开发了这些原型(xíng)用(yòng)于追踪细胞内 mRNA 的治疗方法。该研究发表在《细胞生物学杂志》上。
“要交付，mRNA 必须经过漫长的旅程。封闭在脂肪 LNP 气泡中，它需要首先进入细胞，”Marino Zerial 解释说。“LNP 到达细胞表面并与受体结合。然后它们被吸收到称为内体的专门的膜封闭隔室中。此时，mRNA 在细胞内，但被两个屏障包围，脂肪泡和内体壁或更准确地说是膜。mRNA 面临的挑战是逃离这两个障碍，到达细胞质，在那(nà)里(lǐ)它(tā)作(zuò)为(wèi)模(mó)板(bǎn)来(lái)制(zhì)造(zào)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)。我(wǒ)们(men)知(zhī)道(dào)只(zhǐ)有(yǒu)一(yī)小(xiǎo)部(bù)分(fēn)RNA分(fēn)子(zi)能(néng)够(gòu)逃(táo)逸(yì)到(dào)细(xì)胞(bāo)质(zhì)中(zhōng)。”
内(nèi)化(huà)的(de)货(huò)物(wù)分(fēn)子(zi)，如(rú) LNP，首(shǒu)先(xiān)被(bèi)运(yùn)输(shū)到(dào)“早(zǎo)期(qī)”内(nèi)体。这些是物流中心，将货物分子分配到细胞中的各个目的地。它们要么将分子循环到细胞表面，要么在晚期内体和溶酶体中降解它们。到目前为止，人们认为 mRNA 是利用它们的酸性成分从晚期内体中逃逸出来的。
“通过单分子显微镜技术，”该研究的第一作者 Prasath Paramasivam 解释说，“我们可以首次可视化细胞内体中 LNP 中的 mRNA。我们还捕捉到了 mRNA 的实际逃逸，这种逃逸发生在循环内体的小管中，这些小管只是弱酸性。我们的结果表明，将 LNP-mRNA 发送到晚期内体会适得其反，只会增加细胞毒性，”Zerial 说。这些发现有助于更详细地了解 mRNA 从内体逃逸的机制。
Marino Zerial 总结道：“由于内体(tǐ)逃(táo)逸(yì)效(xiào)率(lǜ)低(dī)，mRNA 的(de) LNP 递(dì)送(sòng)系(xì)统(tǒng)需(xū)要(yào)高(gāo)剂(jì)量(liàng)。了(le)解(jiě) mRNA 的(de)去(qù)向(xiàng)以(yǐ)及(jí)它(tā)如(rú)何(hé)逃(táo)离(lí)内(nèi)体(tǐ)使(shǐ)我(wǒ)们(men)能(néng)够(gòu)开(kāi)发(fā)更(gèng)好(hǎo)的(de)载(zài)体(tǐ)，以(yǐ)更(gèng)低(dī)的(de)剂(jì)量(liàng)更(gèng)有(yǒu)效(xiào)地(de)递(dì)送(sòng)。我(wǒ)们(men)可以改进 mRNA 传递系统，使其可用于治疗应用，例如癌症治疗。”
参考文献：Prasath Paramasivam、Christian Franke、Martin Stöter、Andreas Höijer、Stefano Bartesaghi、Alan Sabirsh、Lennart Lindfors、Marianna Yanez Arteta、Anders Dahlén、Annette Bak、Shalini Andersson、Yannis Kalaidzidis、Marc Bickle 和 Marino Zerial，2025 年 12 月 9 日，《细胞生物学杂志》。
DOI: 10.1083/jcb.202510137