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中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布阵”对抗肿瘤?
日期:2025-02-20 18:36:54 点击数:495

如何判断一个人的抗肿瘤能力?如何增强自己的抗肿瘤能力?这是许多人关心的问题。


中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪(jì)念(niàn)医(yī)院院长宋尔卫最近在Trends in Immunology杂志发表的综述中提出“效应免疫细胞布控(Effector Immune Cell Deployment,EICD)”这一创新的肿瘤防治理论,揭示了人体免疫系统“排兵布阵”对抗肿瘤的机制,为评估抗肿瘤免疫力提供了理论基础,有助于制定精准的免疫治疗策略

中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布(bù)阵(zhèn)”对抗肿瘤?(图1)


    什(shén)么(me)是抗肿瘤免疫(yì)力(lì)?    


宋尔卫(wèi)称(chēng),“免(miǎn)疫(yì)力(lì)”是(shì)一个很宽泛的概念,老百姓们常说的“免疫力”,本质上指的是免疫系统特异地识别“自己”,清除“异己”,从而保护机体免受疾病(bìng)侵(qīn)扰的能力


但是机(jī)体(tǐ)的(de)免(miǎn)疫(yì)系(xì)统(tǒng)是(shì)具(jù)有(yǒu)特(tè)异(yì)性(xìng)的(de),对(duì)不(bù)同(tóng)的(de)外来物质有不同的响应,就像“定向导弹”,用于抗细菌、病毒感染的免疫力不能用来抗肿瘤,反过来也是如此,增(zēng)强(qiáng)的(de)免(miǎn)疫力,不一定是抗肿瘤免疫力。


另一方面,“定向导弹”火力的强弱影响了疾病的进展,如果火力太弱,就无法有效地杀灭肿瘤细胞,如果火力过猛,则容易“敌我不分”伤(shāng)害(hài)人(rén)体(tǐ)本(běn)身(shēn),导(dǎo)致(zhì)皮(pí)肌(jī)炎(yán)、间质性肺炎等自身免疫疾病的发生。

中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布阵”对抗肿瘤?(图2)


近年来,临床医生也常(cháng)用(yòng)“冷(lěng)热(rè)肿瘤”理念评估抗肿瘤免疫力的强弱。一般认为,“冷肿瘤”表现为肿瘤中较少或者没有T细胞的浸润,这类患者的生存、预后较差,且无法从免疫治疗中获益;相对应的,富含T细胞浸润的“热肿瘤”对免疫治疗敏感,具(jù)有(yǒu)较(jiào)好(hǎo)的(de)预(yù)后(hòu)和(hé)生(shēng)存(cún)。


但(dàn)这(zhè)个(gè)概(gài)念(niàn)同(tóng)样(yàng)是(shì)不(bù)完(wán)整(zhěng)的(de)。一(yī)方(fāng)面(miàn),越(yuè)来(lái)越(yuè)多(duō)证(zhèng)据(jù)表(biǎo)明(míng)肿(zhǒng)瘤(liú)中(zhōng)浸润的T细胞大部分是“旁观者”甚至是“加害者”,不一定有杀伤肿瘤细胞的功能,甚至会加快肿瘤的进程;另一方面,一种可无定向杀伤“异己”细胞的天然免疫细胞——自然杀伤(NK)细胞并未纳入考虑。这些因素都导致现有的诊断抗肿瘤免疫力的方法具有限制性,无法真实评估人体的抗肿瘤免疫力。


更重要的是,抗肿瘤免疫力是个体化和动态变化的过程,在不同的肿瘤、同样的肿瘤不同的分子分型、甚至同一个患者在肿瘤治疗的不同阶段都有着不同的抗肿瘤免疫力。要打赢这场抗肿瘤的“胜仗”,我们需要找到一种更为准确的方式,评估人体的抗肿瘤免疫力。


    免疫系统是如何“排兵布阵”的?    


基于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性和多样性,宋尔卫提出联(lián)合(hé)多(duō)个(gè)调(diào)节(jié)“效(xiào)应(yīng)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)布(bù)控(kòng)(EICD)”的(de)免(miǎn)疫(yì)变(biàn)量(liàng)去(qù)综(zōng)合(hé)评(píng)估(gū)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)免(miǎn)疫(yì)力(lì),全面(miàn)评(píng)估(gū)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)免(miǎn)疫(yì)力(lì)的(de)强(qiáng)弱(ruò),鉴(jiàn)定(dìng)肿(zhǒng)瘤(liú)的(de)免(miǎn)疫(yì)表(biǎo)型(xíng)分(fēn)型(xíng),有(yǒu)助(zhù)于(yú)判(pàn)断(duàn)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)的(de)功(gōng)能(néng)状(zhuàng)态(tài),预(yù)测(cè)肿(zhǒng)瘤(liú)患(huàn)者(zhě)预(yù)后(hòu)、复(fù)发(fā)风(fēng)险(xiǎn)和(hé)免(miǎn)疫(yì)治(zhì)疗(liáo)效(xiào)果(guǒ)等(děng)。


效(xiào)应(yīng)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)是(shì)免(miǎn)疫(yì)系(xì)统(tǒng)中(zhōng)能(néng)有(yǒu)效(xiào)对(duì)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)的(de)细(xì)胞(bāo)的(de)统(tǒng)称(chēng),包(bāo)括(kuò)适(shì)应(yīng)性(xìng)免(miǎn)疫(yì)的(de)T细(xì)胞(bāo)和(hé)天(tiān)然(rán)免(miǎn)疫(yì)的(de)NK细(xì)胞(bāo)。其(qí)在(zài)淋(lín)巴(ba)结(jié)、外(wài)周(zhōu)血(xuè)和(hé)肿(zhǒng)瘤(liú)微(wēi)环(huán)境(jìng)中(zhōng)的(de)启(qǐ)动(dòng)、激(jī)活(huó)、循(xún)环(huán)、募(mù)集、浸润和生存等行为,就是效应免疫细胞布阵。所谓“布控”,恰恰反映了人体免疫系统在细胞和分子层面是如何“排兵布阵”,与肿瘤细胞斗争的。

中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布阵”对抗肿瘤?(图3)


如何通过加强“排兵布阵”提高人体的抗肿瘤免疫力?宋尔卫总结了几个关键环节。


√NO.1找到肿瘤细胞的特异性抗原

这是人体正常细胞中没有的特异性物质,作为“战士”的T细胞就是通过识别这些标志物来精准打击肿瘤细胞的。但肿瘤细胞非常“狡猾”,会把特异性抗原隐藏起来。“单纯从突变的基因里去找,找不到特异抗原,我们现在希望找到一些特异性的隐性多肽。”宋尔卫说。


√NO.2提高树突状细胞的功能

树突状细胞就像是T细胞的“教官”,先提呈肿瘤细胞的特异性抗原,再用这个信息“教育”T细胞。但狡猾的肿瘤细胞会直接抑制树突状细胞的功能,甚至会让树突状细胞错误地教育T细胞,教出反过来有利于肿瘤生长的T细胞,营造出抑制肿瘤免疫的微环境。宋尔卫透露,该团队在临床上发现树突状细胞不成熟的病人预后都比较差,以往采用免疫佐剂的效果不够好,目前致力于发现一些促进树突状细胞功能的新方法。


√NO.3合适的细胞因子微环境

尤其是合适的干扰素分子,是激活T细胞、提高抗肿瘤免疫力的重要条件。T细胞聚集到肿瘤局部的过程、T细胞激活并实现功能的过程,都是效应免疫细胞布控概念关注的关键环节。

中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布阵”对抗肿瘤?(图4)


    新理论能应用到所有肿瘤吗?    


这样一套全新的理论,是否能应用到所有种类肿瘤的诊疗过程中?答案是肯定的。宋尔卫介绍,肿瘤发生的过程,实际上都是肿瘤和宿主(人体)免疫系统斗争的过程。


即便是没有肿瘤的健康人,每天都可能有很多细胞转化成肿瘤细胞,但人体能依靠强大的免疫监控能力把“异己细胞”消灭。渐渐地,肿瘤细胞会躲过免疫监控,在人体内逐渐达到一个免疫平衡的状态,在临床上不会发现肿瘤,但肿瘤细胞已经存在。肿瘤再发展下去,肿瘤细胞可以躲过免疫攻击,会有很多机制来抑制抗肿瘤免疫力,实现免疫逃逸,在人体内生长甚至转移,最后被医疗技术消灭,或者夺去病人的生命。


总的来说,肿瘤的进展是肿瘤和免疫系统动态相互作用、相互斗争的结果。因此,无论是处于免疫监控、免疫平衡阶段的健康人,还是处于免疫逃逸阶段的癌症病人,无论是实体肿瘤还是血液肿瘤,效应免疫细胞布控理论和基于该理论的治疗手段都能起到作用


“EICD的提出,精准定义了‘抗肿瘤免疫力’的概念。宋尔卫表示,他们已经在实验室内验证了EICD理论对乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、鼻咽癌等多种恶性肿瘤的治疗效应,相关课题组也在加紧对已发现的靶点进行抗体开发和临床转化。在未来,基于效应免疫细胞布控的机制,医生能实现对肿瘤的免疫表型进行精准诊断,催生出相应的诊疗系统、药物体系等,进而筛选新的治疗靶点,并针对具体的靶点采取特定的治疗措施,使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,再联合免疫检查点疗法,将有助于强化癌症患者的抗肿瘤免疫力,提高癌症患者的治疗效果和生存时间