自然杀手细胞（natural killer, NK）是肿瘤的职业杀手，在肿瘤免疫治疗上扮演举足轻重的角色。但是在肿瘤微环境中， NK 的抗肿瘤功能受到严重挑战，多数晚期肿瘤都能逃避 NK 的攻击。因此，科学家需要厘清其中的机制，找出恢复NK功能的方法。
现在，这个机制找到了，相关的研究于 ３ 月 23 日发表于 。研究团队发现肿瘤组织微环境中， NK 遗失了表面的膜突起，无法识别肿瘤细胞，因此失去了抗肿瘤的功能。
对免疫疗法的高度可变反应率，说明了我们对肿瘤如何操纵免疫细胞的了解有限。研究团队透过肝癌患者的 NK 细(xì)胞(bāo)的(de)膜(mó)拓(tà)扑(pū) ( membrane topology ) 结(jié)构(gòu)，说(shuō)明(míng) NK 功(gōng)能(néng)和(hé)免(miǎn)疫(yì)逃(táo)脱(tuō)的(de)机(jī)制(zhì)。研(yán)究(jiū)显(xiǎn)示(shì)，在(zài)肝(gān)脏(zàng)中(zhōng)肿(zhǒng)瘤(liú)内(nèi) ( intratumoral ) NK 细(xì)胞(bāo)的(de)膜(mó)突(tū)起(qǐ)比(bǐ)，肿(zhǒng)瘤(liú)外(wài)及(jí)周(zhōu)边(biān)的(de) ( peripheral ) NK 细(xì)胞(bāo)更(gèng)少(shǎo)。
进(jìn)一(yī)步(bù)探(tàn)索(suǒ)发(fā)现(xiàn)，正(zhèng)常(cháng) NK 细(xì)胞(bāo)利(lì)用(yòng)膜(mó)突(tū)起(qǐ) ( protrusions ) 识(shi)别(bié)和(hé)抓(zhuā)取(qǔ)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，并(bìng)促(cù)使(shǐ)细(xì)胞(bāo)间(jiān)相(xiāng)互(hù)作(zuò)用(yòng)，形(xíng)成(chéng)“免(miǎn)疫(yì)突(tū)触(chù) ( immune synapse ) ”，发(fā)挥(huī)杀(shā)肿(zhǒng)瘤(liú)作(zuò)用(yòng)，这(zhè)种(zhǒng)免(miǎn)疫(yì)突(tū)触(chù)是(shì) NK 细(xì)胞(bāo)与(yǔ)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)形(xíng)成(chéng)的(de)特(tè)殊(shū)结(jié)构(gòu)。
肿(zhǒng)瘤(liú)内(nèi) NK 细(xì)胞(bāo)的(de)膜(mó)改(gǎi)变(biàn)了(le)神(shén)经(jīng)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī) ( Sphingomyelin, SM ) 含(hán)量(liàng)，肿(zhǒng)瘤(liú)中(zhōng)丝(sī)氨(ān)酸(suān) ( serine ) 代(dài)谢(xiè)失(shī)调(diào)导(dǎo)致(zhì)肿(zhǒng)瘤(liú)内(nèi) NK 细(xì)胞(bāo)神(shén)经(jīng)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī)水(shuǐ)平(píng)降(jiàng)低(dī)。外(wài)周(zhōu) NK 细(xì)胞(bāo)中(zhōng)神(shén)经(jīng)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī)生(shēng)物(wù)合(hé)成(chéng)的(de)抑(yì)制(zhì)表(biǎo)型(xíng)，复(fù)制(zhì)了(le)肿(zhǒng)瘤(liú)内(nèi) NK 细(xì)胞(bāo)被(bèi)破(pò)坏(huài)的(de)膜(mó)拓(tà)扑(pū)结(jié)构(gòu)和(hé)细(xì)胞(bāo)毒(dú)性(xìng)。用(yòng)神(shén)经(jīng)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī)酶(méi) ( sphingomyelinase ) 作(zuò)为(wèi)标(biāo)靶(bǎ)，无(wú)论(lùn)是(shì)作(zuò)为(wèi)单(dān)一(yī)疗(liáo)法(fǎ)，或(huò)作(zuò)为(wèi)与(yǔ)检(jiǎn)查(chá)点(diǎn)封(fēng)锁(suǒ)的(de)联(lián)合(hé)疗(liáo)法(fǎ)，都(dōu)具(jù)有(yǒu)强(qiáng)大(dà)的(de)功(gōng)效(xiào)。
然(rán)而(ér)，晚(wǎn)期(qī)肿(zhǒng)瘤(liú)患(huàn)者(zhě)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)组(zǔ)织(zhī)微(wēi)环(huán)境(jìng)中(zhōng)， NK 细(xì)胞(bāo)突(tū)起(qǐ)丢(diū)失(shī)，无(wú)法(fǎ)识(shi)别(bié)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，不(bù)能(néng)形(xíng)成(chéng)免(miǎn)疫(yì)突(tū)触(chù)而(ér)失(shī)去(qù)杀(shā)伤(shāng)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)的(de)能(néng)力(lì)。
使(shǐ)用(yòng)标(biāo)靶(bǎ)神(shén)经(jīng)磷(lín)脂(zhī)酶(méi)的(de)抑(yì)制(zhì)剂(jì)，能(néng)够(gòu)显(xiǎn)著(zhe)提(tí)高(gāo)肿(zhǒng)瘤(liú)微(wēi)环(huán)境(jìng) NK 细(xì)胞(bāo)膜(mó)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī)的(de)含(hán)量(liàng)，恢(huī)复(fù)突(tū)起(qǐ)的(de)形(xíng)成(chéng)，提(tí)高(gāo)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)识(shi)别(bié)以(yǐ)及(jí)杀(shā)伤(shāng)能(néng)力(lì)。靶(bǎ)向(xiàng)神(shén)经(jīng)鞘(qiào)磷(lín)脂(zhī)酶(méi)的(de)干预(yù)方(fāng)式(shì)联(lián)合(hé)免(miǎn)疫(yì)检(jiǎn)查(chá)点(diǎn)阻(zǔ)断(duàn)剂(jì)，达(dá)到(dào)共(gòng)同(tóng)抗(kàng)癌(ái)的(de)效(xiào)果(guǒ)。
研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)认(rèn)为(wèi)，此(cǐ)项(xiàng)研(yán)究(jiū)从(cóng)全新(xīn)的(de)细(xì)胞(bāo)膜(mó)拓(tà)扑(pū)学(xué)角(jiǎo)度(dù)诠(quán)释(shì)了(le)肿(zhǒng)瘤(liú)来(lái)源(yuán) NK 细(xì)胞(bāo)功(gōng)能(néng)絮(xù)乱(luàn)和(hé)免(miǎn)疫(yì)逃(táo)脱(tuō)的(de)新(xīn)机(jī)制(zhì)，也(yě)为(wèi) NK 细(xì)胞(bāo)的(de)免(miǎn)疫(yì)治(zhì)疗(liáo)提(tí)供(gōng)新(xīn)策(cè)略(è)。
参(cān)考(kǎo)资(zī)料(liào)：1. https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9
